Η δυναστεία των Μεγάλων Κομνηνών, ο αυτοκρατορικός οίκος που για δυόμισι αιώνες κυριάρχησε στη διοικητική και κοινωνική ιεραρχία του κράτους της Τραπεζούντας, αριθμεί δεκάδες μέλη, από τα οποία είκοσι περίπου ανέβηκαν στο θρόνο. Καθένας από τους ηγεμόνες άφησε, περισσότερο ή λιγότερο, τη σφραγίδα του στην ταυτότητα της αυτοκρατορίας. Ο Βησσαρίων, σχολιάζοντας την καταγωγή, τις ικανότητες και το μεγαλείο των αυτοκρατόρων της Τραπεζούντας, τους χαρακτηρίζει "άξιους του ονόματος της βασιλείας", ενώ το Χρονικό του Μιχαήλ Παναρέτου κατέγραψε τα σημαντικότερα γεγονότα της βασιλείας τους. Ας ακολουθήσουμε λοιπόν τα ίχνη τους με οδηγό το έργο του Παναρέτου.
Ο Αλέξιος Α΄ Μεγάλος Κομνηνός, που σε ηλικία 22 μόλις χρόνων ανέλαβε τα ηνία της νέας αυτοκρατορίας, αναγκάστηκε να δεχτεί τη φορολογική υποτέλειά της στους Τούρκους, η οποία διατηρήθηκε για 20 περίπου χρόνια, μέχρι που ο Ανδρόνικος Α΄ Γίδων βρέθηκε αντιμέτωπος -για μια ακόμη φορά στην ιστορία της πόλης- με επίθεση των Σελτζούκων. Η αγωνιώδης προσπάθεια για τη σωτηρία της Τραπεζούντας έχει αποτυπωθεί σε διηγήσεις της εποχής και συνδέεται με τη θαυματουργή επέμβαση του αγίου Ευγενίου, αλλά και με το σπουδαίο καθίδρυμα της Παναγίας Χρυσοκεφάλου.
Μερικά χρόνια αργότερα, το 1238, ανέβηκε στο θρόνο ο Μανουήλ Α΄ Μεγάλος Κομνηνός. Ο "στρατηγικώτατος" και "ευτυχέστατος" Μανουήλ οδήγησε το κράτος σε ευημερία. Δεν είναι τυχαίο μάλιστα ότι ο εν λόγω αυτοκράτορας χορήγησε την ανέγερση και διακόσμηση του ναού της Αγίας Σοφίας, ενός καθιδρύματος λαμπρού από κάθε άποψη.
Μετά το 1261, όταν στο θρόνο της αυτοκρατορίας βρισκόταν πια ο Ιωάννης Β΄ Μεγάλος Κομνηνός, οι σχέσεις Κωνσταντινούπολης και Τραπεζούντας εισήλθαν σε μια κρίσιμη φάση. Ο αυτοκράτορας της Κωνσταντινούπολης Μιχαήλ Η΄ Παλαιολόγος, προσφέροντας την κόρη του Ευδοκία ως σύζυγο στον Τραπεζούντιο ηγεμόνα, πέτυχε να τον πείσει να εγκαταλείψει τον τίτλο του αυτοκράτορα Ρωμαίων. Στην Τραπεζούντα ξέσπασαν αντιδράσεις και ξεκίνησε μια μακρά περίοδος εσωτερικής αναταραχής και διαμάχης.
Τον Ιωάννη Β΄ διαδέχθηκε ο Αλέξιος Β΄ Μεγάλος Κομνηνός, η βασιλεία του οποίου συνδέεται με σημαντικά βήματα στις σχέσεις της αυτοκρατορίας με τους Γενουάτες και τους Βενετούς. Και ενώ από τη μια πλευρά οι Ιταλοί αποκτούσαν σημαντικά προνόμια, ο Αλέξιος ενίσχυε από την άλλη τα τείχη της Τραπεζούντας, επεκτείνοντάς τα ως τη θάλασσα και ιδρύοντας το σώμα των "νυκτοταλαλίων", δηλαδή των νυχτοφυλάκων. Ο Αλέξιος κρίθηκε από τους συγχρόνους του σημαντικός αυτοκράτορας και στη λαϊκή φαντασία πήρε μυθικές διαστάσεις: έγινε ο ήρωας που σκότωσε το δράκοντα που μάστιζε την περιοχή του Αχάντακα, στον Άγιο Κήρυκο.
Στα μέσα του 14ου αιώνα ο εμφύλιος πόλεμος στην Τραπεζούντα κορυφώθηκε. Τα δραματικά γεγονότα της περιόδου οδήγησαν τελικά στην άνοδο του Ιωάννη Γ΄ Μεγάλου Κομνηνού στο θρόνο. Πηγές της εποχής μάς πληροφορούν ότι η στέψη του πραγματοποιήθηκε στο σημαντικότερο ναό της πόλης, αλλά και ολόκληρης της αυτοκρατορίας, στην Παναγία Χρυσοκέφαλο.
Από το 1349 και για παραπάνω από σαράντα χρόνια την εξουσία στην Τραπεζούντα άσκησε ο σπουδαιότερος ίσως αυτοκράτορας που γνώρισε το κράτος του Πόντου, ο Αλέξιος Γ΄ Μεγάλος Κομνηνός. Στα χρόνια της βασιλείας του η Τραπεζούντα ανάγεται σε σπουδαίο κέντρο εμπορίου, επιστημών, γραμμάτων και τεχνών. Ταυτόχρονα η παρουσία Βενετών, Γενουατών, Γεωργιανών και Τουρκομάνων γίνεται όλο και πιο έντονη. Δεν είναι τυχαίο που ο Αλέξιος έχει συνδέσει το όνομά του με τρία μεγάλα θρησκευτικά καθιδρύματα της πόλης: θεωρείται ο ανακαινιστής του Αγίου Ευγενίου, η προσωπογραφία του κοσμούσε την Παναγία Θεοσκέπαστο και ο τάφος του βρίσκεται στην Παναγία Χρυσοκέφαλο. Ο Αλέξιος Γ΄ υπήρξε εξάλλου ο κτήτορας της αγιορείτικης μονής Διονυσίου, γεγονός ενδεικτικό της εμβέλειας και της οικονομικής ισχύος του ιδίου και της αυτοκρατορίας.
Η παρουσία του δυτικού στοιχείου στην Τραπεζούντα ενισχύθηκε στα χρόνια που ακολούθησαν τη βασιλεία του Αλεξίου Γ΄. Ο διάδοχός του Αλέξιος Δ΄ Μεγάλος Κομνηνός δολοφονήθηκε από φρουρούς του γιου του και μετέπειτα αυτοκράτορα Ιωάννη Δ΄ Μεγάλου Κομνηνού, με συγκαλυμμένη βοήθεια Γενουατών και Γεωργιανών. Η παράσταση του Ιωάννη και του πατέρα του εκατέρωθεν της Θεοτόκου στον πύργο του περιβόλου της Αγίας Σοφίας κρύβει αναμφίβολα πολιτικές προεκτάσεις, ενώ δηλώνει ίσως και μια προσπάθεια εξιλέωσης του αυτοκράτορα. Με τον Ιωάννη συνδέεται και ο ομώνυμος πύργος που ακόμη σώζεται στην ακρόπολη της Τραπεζούντας.
Οι δύο τελευταίες δεκαετίες της αυτοκρατορίας της σημαδεύτηκαν από τη δραματική προσπάθεια αντίστασης στους Τουρκομάνους και στους Οθωμανούς. Το καλοκαίρι του 1461 ο Μωάμεθ Β΄, που οκτώ χρόνια πριν είχε καταλάβει την Κωνσταντινούπολη, έφτασε προ των πυλών. Η πόλη παραδόθηκε στο θριαμβευτή σουλτάνο. Η συμβολή μιας μερίδας της αριστοκρατίας που ήταν πρόθυμη να δεχτεί την τουρκική κυριαρχία στάθηκε καθοριστική γι' αυτή την εξέλιξη. Ο τελευταίος αυτοκράτορας της Τραπεζούντας Δαβίδ Β΄ Μεγάλος Κομνηνός οδηγήθηκε και εγκαταστάθηκε μαζί με την οικογένειά του στην περιοχή του Στρυμόνα. Δύο χρόνια αργότερα, ο Δαβίδ, οι επτά από τους οκτώ γιους του και ο ανιψιός του εκτελέστηκαν στην Κωνσταντινούπολη με την κατηγορία της συνωμοσίας εναντίον του σουλτάνου.